Clozapine Sandoz Comp 30 X 100mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Agranulocytose La clozapine peut provoquer une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de décès chez les sujets qui développent la maladie ont nettement diminué depuis l'institution d'une surveillance du nombre absolu de polynucléraires neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution suivantes sont donc obligatoires et doivent être respectées conformément aux recommandations officielles. Etant donné les risques associés à clozapine, son utilisation est limitée aux patients chez qui le traitement est indiqué selon les dispositions de la rubrique 4.1 et :  qui présentent initialement une numération des neutrophiles normale (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ; PNN) ≥ 1500/mm3 (1,5 x 109 /l) pour la population générale et ≥ 1000 mm3 (1,0 x 109 /l) chez les patients présentant une neutropénie bénigne ethnique confirmé (NBE), et  chez lesquels les nombres absolus de PNN pourront être déterminés régulièrement, c'est-à-dire : une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis tous les mois pendant les 34 semaines suivantes. Après 12 mois, en l'absence d'épisodes de neutropénie au cours de la première année, la fréquence de la surveillance des PNN devrait être réduite à une fois toutes les 12 semaines. Après 24 mois, en l'absence d'épisodes de neutropénie au cours des deux années précédentes, la numération absolue des PNN doit être effectuée uniquement une fois par an. En cas de neutropénie légère en cours de traitement, qui a ensuite été stabilisée et/ou résolue, la surveillance des PNN doit être assurée une fois par mois tout au long du traitement. Avant d'initier un traitement par clozapine, les patients doivent subir un examen sanguin (voir la section relative à l'agranulocytose), de même qu'un examen physique et une anamnèse. Les patients avec des antécédents de maladie cardiaque ou une anomalie au niveau des observations cardiaques lors de l'examen physique doivent être adressés à un spécialiste pour subir d'autres examens pouvant éventuellement inclure un ECG. Ces patients ne seront traités que dans l'optique où les bénéfices attendus l'emportent clairement sur les risques (voir rubrique 4.3). Le médecin traitant doit envisager la réalisation d'un ECG avant le traitement. Les médecins prescripteurs doivent respecter scrupuleusement les mesures de sécurité requises. Avant l'instauration du traitement, le médecin doit s'assurer qu'à sa connaissance le patient n'a pas antérieurement développé de réaction hématologique indésirable à la clozapine ayant entraîné l'arrêt du traitement. Les prescriptions ne doivent pas couvrir des périodes supérieures à l'intervalle entre deux hémogrammes. Le traitement par clozapine doit obligatoirement être arrêté immédiatement si le nombre absolu de PNN est inférieur à 1000/mm3 (1,0 x 109 /l) à n'importe quel moment du traitement par clozapine. Les patients qui ont dû arrêter la clozapine suite à une baisse en PNN ne doivent pas être réexposés à la clozapine. Lors de chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par clozapine qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection, quelle qu'elle soit, commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux plaintes pseudo-grippales, telles que fièvre ou gorge irritée, ainsi qu'à toute autre manifestation d'infection susceptible d'indiquer une neutropénie. Les patients et le personnel soignant doivent être informés que, si l'un de ces symptômes apparaît, ils doivent immédiatement procéder à une numération globulaire. Les prescripteurs sont invités à conserver tous les résultats des examens sanguins de tous les patients et à prendre les mesures nécessaires afin d'éviter que ces patients ne soient accidentellement réexposés à la substance à l'avenir. Les patients avec des antécédents de lésion médullaire primaire ne peuvent être traités qu'à la condition que le bénéfice l'emporte sur le risque. Ils doivent être attentivement examinés par un hématologue avant l'instauration de clozapine. Les patients présentant une neutropénie bénigne ethnique (NBE) doivent faire l'objet d'une attention particulière et ne pourront être mis sous traitement par clozapine qu'avec l'accord d'un hématologue (voir rubrique " Patients présentant une neutropénie bénigne ethnique (NBE) "). Surveillance des nombres absolus de polynucléaires neutrophiles (PNN) Une numération des neutrophiles doit être examinée dans les 10 jours précédant l'instauration du traitement par clozapine afin de s'assurer que seuls les patients présentant un nombre absolu de PNN > 1500/mm3 (1,5 x 109 /l) recevront de la clozapine. Après le début du traitement par clozapine, le nombre absolu de PNN doit être déterminé et surveillé une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis tous les mois pendant les 34 semaines suivantes. Après 12 mois, en l'absence d'épisodes de neutropénie au cours de la première année, la fréquence de la surveillance des PNN devrait être réduite à une fois toutes les 12 semaines. Après 24 mois, en l'absence d'épisodes de neutropénie au cours des deux années précédentes, la numération absolue des PNN doit être effectuée uniquement une fois par an. En cas de neutropénie légère en cours de traitement, qui a ensuite été stabilisée et/ou résolue, la surveillance des PNN doit être assurée une fois par mois tout au long du traitement. Ce contrôle doit être poursuivi pendant toute la durée du traitement, comme indiqué précédemment, et pendant 4 semaines après l'arrêt complet de clozapine ou jusqu'à récupération hématologique (voir " Baisse des nombres absolus de PNN " ci-dessous). A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dès l'apparition d'une quelconque infection, de fièvre, de mal de gorge ou d'autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération des neutrophiles doit être examinée immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d'infection. Baisse des nombres absolus de PNN Si, au cours du traitement par clozapine, le nombre absolu de PNN tombe entre 1500/mm3 (1,5 x 109 /l) et 1000/mm3 (1,0 x 109 /l), des évaluations hématologiques doivent être réalisées au moins deux fois par semaine jusqu'à ce que le nombre absolu de PNN se stabilise entre 1000- 1500/mm3 (1,0-1,5 x 109 /l) ou valeurs supérieures. Après stabilisation et/ou normalisation, la surveillance des PNN doit être effectuée une fois par mois tout au long du traitement. Le traitement par clozapine doit obligatoirement être arrêté immédiatement si le nombre absolu de PNN est inférieur à 1000/mm3 (1,0 x 109 /l) en cours de traitement par clozapine. Dans ce cas, des numérations des neutrophiles doivent être examinées quotidiennement et les patients doivent être mis sous surveillance attentive afin de déceler tout symptôme pseudo-grippal ou tout autre signe suggérant une infection. Il est recommandé de confirmer les valeurs hématologiques en procédant à deux numérations globulaires deux jours de suite. Quoi qu'il en soit, l'administration de clozapine doit être interrompue après la première numération. Après l'arrêt de la clozapine, l'évaluation hématologique est nécessaire jusqu'à récupération hématologique. Tableau 1 Mesures à prendre avec clozapine en fonction des valeurs de la numération absolue des PPN pour la population générale Numération des neutrophiles Conduite à tenir PNN/mm3 (/l)  1500 ( 1,5 x 109 ) Continuer le traitement par clozapine. 1000 -1500 (1,0 x 109 - 1,5 x 109 ) Continuer le traitement par clozapine et contrôler les valeurs de la numération absolue des PNN deux fois par semaine jusqu'à ce que les numérations se stabilisent ou augmentent, puis tous les mois après la stabilisation et/ou la normalisation. < 1000 (< 1,0 x 109 ) Arrêter immédiatement le traitement par clozapine, contrôler les valeurs de la numération absolue des PNN tous les jours jusqu'à normalisation hématologique et surveiller les signes d'infection. Ne pas réexposer le patient à la clozapine. Si le traitement par clozapine a été arrêté et le nombre absolu de PNN atteint mois de 1000/mm3 (1,0 x 109 /l), le patient doit être pris en charge par un hématologue expérimenté. Patients présentant une neutropénie bénigne ethnique (NBE) Chez les patients présentant une NBE confirmée, le seuil ajusté du nombre absolu de PNN pour l'instauration ou la poursuite du traitement par clozapine est PNN ≥ 1000/mm3 (1,0 × 109 /l). Si le nombre absolu de PNN est compris entre 500 et 999/mm3 (0,5–0,9×109 /l), la numération doit être effectuée deux fois par semaine. L'administration de clozapine doit être interrompue si le nombre absolu de PNN tombe en dessous de 500/mm3 (0,5 × 109 /l). Tableau 2. Mesures à prendre avec Clozapine Sandoz en fonction des valeurs de la numération absolue des PNN pour les patients atteints de NBE PNN/mm3 (/l) Conduite à tenir ≥ 1000 (≥ 1,0x109 ) Continuer le traitement par Clozapine Sandoz. 500-999 (0,5x109 -0,9x109 ) Continuer le traitement par Clozapine Sandoz et contrôler les valeurs de la numération absolue des PNN deux fois par semaine jusqu'à ce que les numérations se stabilisent ou augmentent, puis tous les mois après la stabilisation et/ou la normalisation. <500 (<0,5x109 ) Arrêter immédiatement le traitement par Clozapine Sandoz, contrôler les valeurs de la numération absolue des PNN tous les jours jusqu'à normalisation hématologique et surveiller les signes d'infection. Ne pas réexposer le patient à la clozapine. Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques Les patients qui ont dû arrêter la clozapine à cause d'une baisse du nombre absolu de PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés à la clozapine. Les prescripteurs sont invités à conserver tous les résultats des examens sanguins de tous les patients et à prendre les mesures nécessaires afin d'éviter que ces patients ne soient accidentellement réexposés à la substance. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance hebdomadaire pendant 4 semaines en cas d'arrêt complet du traitement. Arrêt du traitement pour d'autres raisons Chez les patients qui ont été traités par clozapine pendant plus de deux ans n'ayant pas présenté une neutropénie et dont le traitement a été interrompu pour des causes autres que la neutropénie, il n'est pas nécessaire de réinstaurer la surveillance hebdomadaire initiale ; à la place la fréquence utilisée avant l'interruption doit être reprise (c'est-à-dire les contrôles annuels), quelle que soit la durée de l'interruption. En cas d'arrêt complet du traitement, il n'est pas nécessaire de soumettre ces patients à la surveillance hebdomadaire pendant 4 semaines. Chez les patients qui ont été traités par clozapine entre 18 semaines et 2 ans ou pendant plus de 2 ans ayant déjà présenté une neutropénie légère n'ayant pas entraîné d'interruption du traitement, ou chez les patients dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, les nombres absolus de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par la clozapine a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18 semaines suivant la reprise à posologie progressive du traitement (voir rubrique 4.2). En cas d'arrêt complet du traitement, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance hebdomadaire pendant 4 semaines. Le tableau 3 ci-dessous résume la surveillance du nombre absolu de PNN interruption de Clozapine Sandoz. Tableau 3. Surveillance du nombre absolu de PNN après reprise de la clozapine suite à une interruption du traitement pour d'autres raisons (non hématologiques) Durée du traitement avant interruption Épisodes de neutropénie avant interruption Durée de l'interruption Surveillance du nombre absolu des PNN recommandée ≥ deux ans Non Non pertinent Fréquence avant interruption (c'est-à�dire contrôles annuels). ≥ deux ans Oui 3 jours à < 4 semaines Hebdomadaire pendant 6 semaines. Après cette période, en l'absence d'anomalie hématologique, effectuer des contrôles à des intervalles ne dépassant pas 4 semaines. > 18 semaines – deux ans Oui/Non 3 jours à < 4 semaines ≥ deux ans Oui ≥ 4 semaines Une fois par semaine pendant les 18 semaines de traitement suivantes, puis une fois par mois ; en outre, la dose doit être rétitrée. > 18 semaines – deux ans Oui/Non ≥ 4 semaines Autres mesures de précaution Eosinophilie En cas d'éosinophilie, il est recommandé d'arrêter la clozapine si la numération des éosinophiles dépasse 3 000/mm3 (3,0 x 109 /l) ; le traitement ne peut être redémarré qu'une fois que la numération des éosinophiles est repassée sous la barre des 1 000/mm3 (1,0 x 109 /l). Thrombocytopénie En cas de thrombocytopénie, il est recommandé d'arrêter la clozapine si la numération des plaquettes chute en deçà de 50 000/mm3 (50 x 109 /l). Affections cardiovasculaires Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncope, peut survenir durant un traitement par clozapine. Dans de rares cas, le collapsus peut être profond et s'accompagner d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces événements sont davantage susceptibles de se produire en cas d'utilisation concomitante d'une benzodiazépine ou de toute autre substance active psychotrope (voir rubrique 4.5) ainsi que durant le titrage initial associé à une augmentation rapide de la posologie. Dans de très rares occasions, ils peuvent même se présenter après la première dose. Par conséquent, les patients qui débutent un traitement par clozapine doivent être placés sous surveillance médicale étroite. Il convient donc de contrôler la tension artérielle en position debout et en décubitus durant les premières semaines de traitement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. L'analyse des banques de données de sécurité suggère que l'utilisation de clozapine est associée à un risque accru de myocardite, particulièrement au cours des deux premiers mois de traitement, mais sans se limiter à cette période. Certains cas de myocardite se sont avérés fatals. On a aussi rapporté des cas de péricardite/épanchement péricardique et de cardiomyopathie en association avec la clozapine; ces cas incluaient également des cas mortels. Il convient d'envisager la présence d'une myocardite ou d'une cardiomyopathie chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, particulièrement durant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, arythmies, douleurs thoraciques et autres signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque (par ex. fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou encore des symptômes simulant un infarctus du myocarde. Parmi les autres symptômes pouvant survenir en plus des manifestations susmentionnées, on retrouve les symptômes pseudo-grippaux. En cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie, il convient d'arrêter le traitement par clozapine sans délai et d'envoyer immédiatement le patient chez un cardiologue. Il est possible que les patients diagnostiqués avec une cardiomyopathie au cours d'un traitement par la clozapine développent une insuffisance mitrale. Une insuffisance mitrale a été rapportée dans des cas de cardiomyopathie associée à un traitement par la clozapine. Ces cas d'insuffisance mitrale ont mis en évidence une régurgitation mitrale légère ou modérée sur les échocardiographies bidimensionnelles (écho 2D) (voir rubrique 4.8). Les patients avec myocardite ou cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine. Infarctus du myocarde Après la commercialisation du produit, des rapports ont fait état d'infarctus du myocarde y compris des cas mortels. L'évaluation de la causalité a été difficile dans la majorité des cas en raison d'une maladie cardiaque grave préexistante et de causes alternatives plausibles. Allongement de l'intervalle QT Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est de rigueur chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou des antécédents familiaux d'allongement du QT. Comme c'est le cas avec d'autres antipsychotiques, la prudence s'impose lorsqu'on prescrit de la clozapine avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Événements indésirables cérébrovasculaires Un quasi triplement du risque d'effets indésirables cérébrovasculaires a été observé avec certains antipsychotiques atypiques dans des études cliniques randomisées contre placebo portant sur une population atteinte de démence. Le mécanisme de cette augmentation du risque n'est pas connu. Une augmentation du risque ne peut être exclue pour d'autres antipsychotiques ou d'autres populations de patients. La clozapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque pour les accidents vasculaires cérébraux. Risque de thromboembolie Comme la clozapine peut être associé à une thromboembolie, l'immobilisation des patients doit être évitée. Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques se présentent souvent avec des facteurs de risque acquis pour la TEV, tous les facteurs de risque possibles pour la TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par clozapine et des mesures préventives doivent être prises. Crises convulsives Les patients qui ont des antécédents d'épilepsie doivent être mis sous observation étroite durant le traitement par clozapine, car on a rapporté des cas de convulsions liées à la dose. En pareils cas, il convient de réduire la posologie (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, d'initier un traitement anticonvulsivant. Effets anticholinergiques La clozapine exerce une activité anticholinergique susceptible de produire des effets indésirables dans l'ensemble de l'organisme. Il est indiqué de surveiller attentivement les patients en présence d'hypertrophie prostatique et de glaucome à angle fermé. La clozapine a été associée – probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques – à différents degrés de trouble du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l'obstruction intestinale, fécalome, iléus paralytique, mégacôlon et infarctus intestinal / ischémie (voir rubrique 4.8). Dans de rares cas, ces états se sont avérés fatals. Des précautions particulières sont nécessaires chez les patients qui reçoivent des médicaments concomitants connus pour leur capacité à causer une constipation (surtout ceux qui possèdent des propriétés anticholinergiques comme certains traitements antipsychotiques, antidépresseurs et antiparkinsoniens), de même que chez les patients qui ont des antécédents de colopathie ou qui ont subi une chirurgie abdominale basse, car ces antécédents peuvent exacerber la situation. Il est vital de détecter et de traiter activement la constipation. Fièvre Durant le traitement par clozapine, les patients peuvent présenter des hausses passagères de température au�delà de 38°C, le pic d'incidence étant observé dans les 3 premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. De temps à autre, elle peut être associée à une hausse ou une baisse du nombre absolu de PNN. Les patients fébriles doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse afin d'exclure toute possibilité d'infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence de forte fièvre, il faut envisager la possibilité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN). Si le diagnostic de SMN est confirmé, la clozapine doit être arrêtée immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être prises. Des chutes La clozapine peut provoquer des convulsions, une somnolence, une hypotension posturale, une instabilité motrice et sensorielle pouvant entraîner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures. Pour les patients atteints de maladies, de pathologies ou de médicaments susceptibles d'exacerber ces effets, complétez les évaluations du risque de chute lors de l'instauration du traitement antipsychotique et de manière récurrente pour les patients sous traitement antipsychotique à long terme. Modifications métaboliques Les antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine, ont été associés à des modifications métaboliques qui peuvent augmenter le risque cardiovasculaire/cérébrovasculaire. Ces modifications métaboliques peuvent comporter une hyperglycémie, une dyslipidémie et un gain de poids. Si les antipsychotiques atypiques peuvent induire certaines modifications métaboliques, chaque médicament de la classe a son propre profil spécifique. Hyperglycémie On a rapporté de cas rares de troubles de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré durant le traitement par clozapine. On n'a pas encore déterminé le mécanisme expliquant cette possible association. Des cas très rares d'hyperglycémie sévère avec acidocétose ou coma hyperosmolaire ont été rapportés chez des patients sans antécédents d'hyperglycémie. Certains de ces cas se sont révélés fatals. Dans les cas où l'on dispose de données de suivi, l'arrêt de la clozapine a entraîné la disparition des troubles de tolérance au glucose dans la plupart des cas, et la réapparition des troubles lorsque la clozapine était réinstaurée. Les patients avec diagnostic établi de diabète chez lesquels on instaure un traitement par antipsychotiques atypiques doivent être surveillés régulièrement sur le plan d'une détérioration du contrôle de la glycémie. Les patients présentant des facteurs de risque pour le diabète (par ex., une obésité, une histoire familiale de diabète) qui commencent un traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant un traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu lorsqu'on a arrêté l'antipsychotique atypique; néanmoins, certains patients ont besoin que l'on poursuive le traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect. L'arrêt de la clozapine doit être envisagé pour les patients chez qui la prise en charge active de l'hyperglycémie a échoué. Dyslipidémie Des altérations indésirables des lipides ont été observées chez des patients traités avec des antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine. Une surveillance clinique, comportant des évaluations initiales et périodiques de suivi des lipides, est recommandée chez les patients qui utilisent de la clozapine. Gain de poids Un gain de poids a été observé avec l'utilisation d'antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine. Une surveillance clinique du poids est recommandée. Effets de rebond de sevrage On a rapporté des réactions aiguës de sevrage suite à l'arrêt brutal de la clozapine. Il est donc recommandé d'arrêter le traitement de manière progressive. Si le traitement doit être arrêté brusquement (par ex. en raison d'une leucopénie), le patient doit être surveillé attentivement dans l'éventualité d'une réapparition des symptômes psychotiques et d'une survenue de symptômes liés au phénomène de rebond cholinergique, comme sudation profuse, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhée. Populations particulières Insuffisance hépatique Les patients présentant des troubles hépatiques préexistants stables peuvent recevoir de la clozapine, mais ils ont besoin de tests fonctionnels hépatiques réguliers. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être pratiqués chez les patients qui développent des symptômes de dysfonction hépatique possible tels que nausées, vomissements et/ou anorexie pendant un traitement par clozapine. Si l'augmentation des valeurs est cliniquement pertinente (plus de 3 fois la LSN) ou si des symptômes de jaunisse apparaissent, le traitement par clozapine doit être arrêté. Il peut être repris (voir "Reprise du traitement" sous la rubrique 4.2) uniquement lorsque les résultats des tests fonctionnels hépatiques sont normaux. Dans ces cas, la fonction hépatique doit être surveillée de près après la réintroduction de la clozapine. Patients âgés de 60 ans et plus Chez les patients âgés de 60 ans et plus, il est recommandé d'initier le traitement avec une dose plus faible (voir rubrique 4.2). Une hypotension orthostatique peut survenir durant le traitement par clozapine et des cas de tachycardie (éventuellement soutenue) ont également été rapportés. Les patients âgés de 60 ans et plus, et plus particulièrement ceux dont la fonction cardiovasculaire est altérée, peuvent être plus sensibles à ces effets. Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent également se révéler particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de la clozapine impliquant rétention urinaire et constipation. Mortalité augmentée chez les personnes âgées atteintes de démence Des données émanant de deux grandes études observationnelles ont montré que les personnes âgées atteintes de démence traitées par des antipsychotiques sont également exposées à un risque légèrement accru de décès par rapport à celles non traitées. Les données sont toutefois insuffisantes pour estimer avec certitude l'ampleur exacte de ce risque, et la cause de cette augmentation de risque n'est pas connue. La clozapine n'est pas approuvée pour le traitement des troubles comportementaux associés à la démence.

Schizophrénie et troubles psychotiques

• Patients schizophrènes résistants au traitement ou présentant des effets indésirables neurologiques sévères et impossibles à traiter lorsqu'ils prennent d'autres agents antipsychotiques, y compris des antipsychotiques atypiques
• La résistance au traitement se définit comme un manque d'amélioration clinique satisfaisante en dépit de l'utilisation de doses adéquates d'au moins deux agents antipsychotiques différents, y compris un antipsychotique atypique, prescrits pour une durée adéquate
• Troubles psychotiques survenant durant le décours de la maladie de Parkinson, dans les cas où le traitement standard a échoué

Ce que contient Clozapine Sandoz
La substance active est la clozapine.
Chaque comprimé contient 25 mg de clozapine.
Chaque comprimé contient 50 mg de clozapine.
Chaque comprimé contient 100 mg de clozapine.
Les autres composants sont lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, laurylsulfate de sodium, povidone (K25), cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique (type A) et stéarate de magnésium.

Ne prenez pas Clozapine Sandoz avec des médicaments qui empêchent le bon fonctionnement de votre moelle osseuse et/ou qui diminuent le nombre de cellules sanguines fabriquées par l'organisme, tels que :  la carbamazépine, un médicament utilisé dans le traitement de l'épilepsie ;  certains antibiotiques : chloramphénicol, sulfamidés comme le co-trimoxazole ;  certains antalgiques : les antalgiques de la famille des pyrazolones comme la phénylbutazone ;  la pénicillamine, un médicament utilisé pour traiter les rhumatismes inflammatoires ;  les agents cytotoxiques, des médicaments utilisés en chimiothérapie ;  les antipsychotiques à longue durée d'action (par injection). Ces médicaments augmentent le risque de développer une agranulocytose (manque de globules blancs).

La prise de Clozapine Sandoz en même temps qu'un autre médicament peut affecter la manière dont la Clozapine Sandoz et/ou l'autre médicament agissent. Prévenez votre médecin si vous envisagez de prendre, si vous prenez (même si le cycle de traitement est sur le point de se terminer) ou si vous avez récemment dû arrêter de prendre l'un des médicaments suivants :  des médicaments utilisés pour traiter la dépression, tels que le lithium, la fluvoxamine, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de MAO, le citalopram, la paroxétine, la fluoxétine et la sertraline.  d'autres antipsychotiques utilisés pour traiter les maladies mentales, comme la pérazine.  des benzodiazépines et d'autres médicaments utilisés pour traiter l'anxiété ou les troubles du sommeil.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains médicaments peuvent être graves et nécessiter des soins d'urgence. Contactez immédiatement votre médecin avant de prendre le prochain comprimé de Clozapine Sandoz si vous développez l'un des effets suivants :

Très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10) : - une constipation sévère. Votre médecin devra traiter ce problème en vue d'éviter toute autre complication. - des battements de cœur rapides.

Fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10) : - des signes de rhume, de la fièvre, des signes de grippe, un mal de gorge ou toute autre infection. Il vous faudra effectuer une analyse de sang en urgence pour déterminer si vos symptômes sont liés à la prise de votre médicament.

• convulsions.
• une perte de connaissance ou une perte de conscience soudaine avec faiblesse musculaire (syncope).

Peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100) : - une augmentation soudaine et rapide de la température corporelle et une raideur musculaire pouvant entraîner une perte de connaissance (syndrome malin des neuroleptiques), car vous pourriez développer un effet indésirable grave nécessitant des soins d'urgence.

• étourdissements, vertiges ou évanouissements lorsque vous vous levez d'une position assise ou couchée, car cela peut augmenter le risque de chute.

Rares (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000) : - des symptômes d'une infection des voies respiratoires ou d'une pneumonie, comme fièvre, toux, difficultés respiratoires, respiration sifflante. - une douleur sévère et cuisante dans la partie supérieure de l'abdomen, qui s'étend dans le dos et qui est accompagnée de nausées et de vomissements en raison d'une inflammation du pancréas. - un évanouissement et une faiblesse musculaire en raison d'une chute importante de la pression.

Ne prenez jamais Clozapine Sandoz si:

• Vous êtes allergique à la clozapine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique contenu de l'emballage et autres informations.
• Vous n'êtes pas en mesure de subir des examens sanguins réguliers.
• On vous a dit que vous avez un faible taux de globules blancs (ex. : leucopénie ou agranulocytose), surtout si ces problèmes étaient causés par des médicaments. Cela ne s'applique pas si ce faible taux de globules blancs était dû à un traitement par chimiothérapie.
• Vous avez dû arrêter d'utiliser Clozapine Sandoz par le passé, car vous avez développé de graves effets indésirables (ex. : agranulocytose ou troubles cardiaques).
• Vous suivez actuellement – ou si vous avez suivi par le passé – un traitement par antipsychotiques à longue durée d'action (par injection).
• Vous souffrez actuellement – ou si vous avez souffert par le passé – d'une maladie de la moelle osseuse.
• Vous souffrez d'une épilepsie non maîtrisée (convulsions ou crises).
• Vous souffrez d'une maladie mentale aiguë, causée par l'alcool ou les drogues (ex. : narcotiques).
• Vous présentez une diminution du niveau de conscience et une somnolence sévère.
• Vous souffrez d'un collapsus circulatoire, pouvant survenir à la suite d'un choc sévère.
• Vous souffrez d'une maladie rénale sévère.
• Vous souffrez d'une myocardite (une atteinte inflammatoire du tissu musculaire du cœur).
• Vous souffrez de toute autre maladie cardiaque sévère.
• Vous présentez des symptômes d'une maladie hépatique active comme la jaunisse (caractérisée par la coloration jaune de la peau et des yeux, nausées et perte d'appétit).
• Vous souffrez de toute autre maladie hépatique sévère.
• Vous souffrez d'un iléus paralytique (un dysfonctionnement de l'intestin grêle et une constipation importante).
• Vous prenez actuellement des médicaments qui empêchent le bon fonctionnement de votre moelle osseuse.
• Vous prenez actuellement des médicaments qui réduisent le nombre de globules blancs dans votre sang.

Si l'une de ces mises en garde s'applique à votre cas, parlez-en à votre médecin et ne prenez pas Clozapine Sandoz.
Clozapine Sandoz ne doit être administré à aucun patient inconscient, ni à aucun patient dans le coma.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Les données cliniques disponibles sur les grossesses exposées à la clozapine sont limitées. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Le médicament ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte. Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques (y compris la clozapine) au cours du troisième trimestre de grossesse sont susceptibles de développer des effets indésirables, y compris des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage. La sévérité de ces symptômes et leur durée de persistance après l'accouchement sont variables. Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de trouble de l'alimentation ont été signalés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Allaitement Les études animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et qu'elle affecte le nourrisson. Dès lors, les mères sous clozapine ne doivent pas allaiter. Fertilité Les données actuellement disponibles sur les effets de la clozapine sur la fertilité humaine sont limitées et non concluantes. Chez les rats et les rates, la clozapine n'a pas affecté la fertilité lorsqu'elle a été administrée à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg, ce qui correspond chez les humains à une dose équivalant à 6,4 mg/kg ou environ un tiers de la dose maximale autorisée chez l'adulte. Femmes en âge de procréer Il se peut qu'on observe un retour à des menstruations normales suite au passage d'autres antipsychotiques à la clozapine. Il est donc important de prévoir les mesures contraceptives adéquates chez les femmes en âge de procréer.

Schizophrénie résistante au traitement

• Premier jour: 12,5 mg, 1 ou 2 x /jour
• Deuxième jour: 25 mg, 1 ou 2 x /jour
• Ensuite adaptation individuelle
  • par paliers de 25-50 mg jusqu'à 300 mg /jour en 2 - 3 semaines
  • si nécessaire, augmentations ultérieures de 50-100 mg toutes les 0,5-1 semaines
  • Dose habituelle: 200 - 450 mg/jour
  • Dose max.: 900 mg/jour
  • Dose d'entretien: souvent réduction de la dose possible une fois le bénéfice thérapeutique maximal atteint
  • Fin du traitement: réduction progressive sur 1 - 2 semaines

Troubles psychotiques durant Parkinson

• Dose initiale: 12,5 mg le soir
• Ensuite adaptation individuelle
• par paliers de 12,5 mg max. 2 x/semaine jusqu'à max. 50 mg par jour en 2 semaines
• si nécessaire, augmentations ultérieures de 12,5 mg 1 x/semaine
• Dose habituelle: 25 - 37,5 mg/jour
• Dose max. 100 mg /jour
• Fin du traitement: réductions progressives par paliers de 12,5 mg sur 1 - 2 semaines

Mode d'administration

• > 200 mg /jour: fractionner la dose; si prises inégales, administrer la dose la plus forte au coucher
• < 200 mg /jour: peut être administrée en 1 seule prise, le soir